童年舌尖上的甜蜜记忆—初尝糖丸

一个人童年的味蕾记忆会在他心里、脑海里打上永不磨灭的烙印，牵肠挂肚，跟随他一生!

快四岁时，我跟随母亲从思茅（现在改名“普洱市”）回到了昆明，就近进入母亲教书的学校附近的五里多幼儿园。每天午睡后，老师们都会带着自己班的小朋友到幼儿园院子里的一棵大树下吃午点、做游戏、讲故事。在一个初暖乍寒的晴天午后，照例我们来到大树下，与往日不同的是，在树下的大石桌子旁，站着两位身穿白大褂的女医生，石桌子上除放着平时的午点盒子外，还有两个画着醒目红十字的白箱子。等老师们把小朋友全都带到大树下后，医生让老师指挥小朋友们按班级排成一列一列。一切准备就绪，医生阿姨各自打开一个白箱子，从里面取出几个装着玫瑰红色圆形小球的小袋子，用剪刀剪开袋子后，用小勺把袋子里的小红球舀出一颗，让排在第一个的小朋友微微仰起头张开嘴，然后把勺里的那颗小红球悬空滑进他嘴里。一瞬间，我看到他的脸上洋溢出兴奋愉悦的笑容，我想那小红球一定很好吃。在医生喂第三个小朋友时，吃完小球的第一个小朋友又跑到医生面前大张开嘴，医生赶紧叫老师把喂过小球的小朋友都带到另一边排队发午点。前面吃过小球的小朋友，有的把喂进嘴里一会儿的小球又吐出来，捧在手上左看看右看看，之后又放进嘴里微微含着；有的吐出来后捧在手心用舌尖一下一下地舔着，一脸舍不得吃的样子。轮到我了，早已期盼已久想尝尝那小红球是啥味道的我不用医生叫"张开嘴"，就迫不及待地张开了嘴。当那颗小小的圆球滚落在我舌尖上时，感觉舌尖冰凉沁心，闭嘴一抿，满嘴奶香甜润，是一种从来没有尝过的味道。在上世纪所有物资都要凭票或劵计划供应的物质匮乏的70年代，这颗奶香甜润的小糖球的味道给我留下了刻骨铭心的味觉记忆。幼儿园院子里的花开了，依然是个阳光明媚的午后，午休后我们跟着老师往院子里的大树下走，远远就看见大树底下站着上次见过的那两位医生，她们旁边的大石桌子上依然放着那两个印着醒目红十字的白箱子，心里禁不住激动起来，一个劲地咽着口水。像上次一样，老师让我们各班排好队，顺序来到医生面前张开嘴，但这次小圆球的颜色变成了淡蓝色，味道却依然。第二次吃过小糖球后，我心里就开始幻想，应该还有第三次、第四次……吃小糖球，而且每次的颜色应该与前两次的不一样，是黄色、绿色或是......终归应该是像春天阳光一样灿烂的颜色，味道嘛，应该依然是味觉记忆中那魂牵梦萦的奶甜味。每天午后睡醒，当老师带着我们往院子大树下走时，我都会急切地盼望着能看到大树下会有那两个白色身影。可一天天过去，天气由凉转热，树叶由绿变黄，一直再没再见到那两个白色的身影。失望溢满全身，但对小糖球那冰凉香甜润滑的味觉记忆却越来越强烈，心想这小糖球是从哪来的，能不能回家让妈妈买给我吃。

童年一瘸一拐的玩伴

升入小学，在放学和上学的路上，我时常会看到一瘸一拐走路的人，他们走路的姿态很特别，不像是外伤造成的残疾。我们住的教师宿舍大院里也有两位，都是男孩，一个比我大，另一个比我小，大的那个跟我们家还是邻居，特严重，两条腿完全不能走路，只能靠两个小方凳用双手拄着把臀部从一个小方凳挪到另一个小方凳上来帮助他移动身体，外出就完全依靠手摇轮椅;比我小的那个虽然可以自己行走，但跟上学路上遇见的一样走路一瘸一拐，双手不由自主不协调地甩动着，而且话也讲得含混不清。一天放学回到家，我终于憋不住问母亲他们为什么会这样的?母亲告诉我，他们都是得了小儿麻痹症才变成这样的，而且这病还没法治，一辈子都只能这样了，最后还千叮咛万嘱咐，叫我别当着人家面说"小儿麻痹"这几个字，不然人家心里会很难过的。我心想，等长大了，要做名医生，发明一种能把他们的病治好的药。教师大院里年龄相仿的十几个孩子每天都在一起玩耍，小的那个小儿麻痹孩子也在其中，跟在大家后面跌跌撞撞地跑，边跑嘴里还含混不清地欢快叫着，大家没嫌弃他，还处处照顾他。后来我们家搬离了教师大院，长大后，在街上偶尔遇见，还离着大老远，他就会满脸微笑、言语不清地跟我打招呼，我想童年的记忆对他来说应该还算是美好的，虽然病魔让他不能像我们这些正常的孩子那样活动自如。

立志从医

高考志愿填报时，我填报了医学院，并被预防医学专业录取，实现了儿时的梦想。在学传染病学时，我终于知道了小儿麻痹症医学名称叫“脊髓灰质炎”，是由三种型别的脊髓灰质炎病毒感染引起，人体被感染后会引起肢体瘫痪，将留下终身残疾，严重的还会造成死亡，没有特效的治疗方法，但是可以接种疫苗有效预防。我终于知道了儿时让我魂牵梦绕的那颗冰凉香甜润滑的小糖球就是预防小儿麻痹症的疫苗，名叫"脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸"。临床实习时，我们有一个月的儿保门诊实习，其中有项工作就是每天给出生两个月到四个月的婴儿以及满4周岁的儿童服糖丸。这时的糖丸已与我儿时记忆中的彩色小糖球颜色不一样了，变成了乳白色，口感却与儿时的味觉记忆中的味道一模一样（偷尝过一颗服剩的糖丸以抚慰我儿时对它的味觉记忆）。

与糖丸再次邂逅

大学毕业时，我被分配到了中国医学科学院医学生物学研究所工作。在报到前，对即将去工作的单位的唯一了解是研究所地处偏远，在昆明西郊的山沟沟里，昆明筇竹寺后面的郊野公园还要出去3公里的花红洞，离着市区有十多公里，研究所当时正在研究的用于预防甲型肝炎的甲型肝炎减毒活疫苗即将上市。万万没想到的，儿时魂牵梦萦的小糖球正是这个研究所研究生产的。我心里蓦然一惊，儿时念念不忘的小糖球在冥冥之中居然把我牵引到了它的诞生之地!我心里有一种冲动，想马上去看看小糖球诞生之地是什么样子。报到后，进行了五个多月的轮转实习，其中一个月就在生产糖丸的科室，在这一个月里，我在烤糖、打粉、拌粉、内包、外包实习了一圈，其中的滚丸工序是个技术活，要经过专门严格的培训才能上岗操作，只让我在一旁观摩，糖丸车间一个月的实习让我清楚知道了给我儿时留下深刻味觉记忆的小糖球是怎样生产出来的。但这小糖球在滚制时不断加进里面的有效成分又是怎么生产出来的呢？我又被派去脊灰室的细胞培养组、病毒培养组实习了一个月，弄明白了加到小糖球里的有效成分的生产过程。那生产疫苗病毒液用的猴子又是从哪来的呢？我又被派去灵长类中心病猴组、婴猴组、繁殖组、饲料组、小动物组转了一圈。生产出来的疫苗是怎么知道合不合格的呢？我又被派去检定室实习了一个月。轮转结束，我对小小糖丸的生产工艺和流程有了大概的了解，也时常想，自己来到生物所工作是不是儿时太记挂这小小糖丸的缘故。从此，儿时甜蜜的记忆将开启我人生甜蜜的事业。轮转实习结束后，我被定岗到新成立的甲肝室从事甲型肝炎减毒活疫苗的生产和研发后期的一些研究工作，与糖丸暂时告别。虽然没被分到脊灰疫苗室工作，但怀着儿时的好奇，在所里图书馆查阅资料时，我逐渐对我国脊灰糖丸的研究生产历史有了了解，也从资料里认识了给我儿时留下永久味觉记忆的脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸发明者、我们生物所曾经的老所长、当时的中国医学科学院中国协和医科大学院校长—顾方舟教授，也陆陆续续听到老职工讲述的关于糖丸、关于顾老的故事，印象最为深刻、最感动我的就是顾老和他孩子以身试苗的故事。2004年，因工作需要，我被调到生产管理处工作，也就在这一年的国庆节期间，李琦涵所长电话通知我，让我负责人二倍体细胞脊髓灰质炎减毒活疫苗的研发申报工作，用更加安全的人二倍体细胞替代已用于生产糖丸近50年的原代猴肾细胞，从此与脊髓灰质炎减毒活疫苗结下更深的不解之缘。

自上世纪60年代顾老主持的脊髓灰质炎减毒活疫苗研究成功上市到2013年，生物所一直采用原代猴肾细胞进行糖丸疫苗的生产，儿时给我留下美好味觉记忆的彩色小糖球就是用这种细胞生产出来的。那个年代我们服用的是Ⅰ型单价和Ⅱ型+Ⅲ型二价糖丸，为区分疫苗的型别，就用食用染料把糖丸染成了不同颜色，1985年以后才研制出了我在临床实习时见到的白色的三价糖丸。上世纪70年代，生物所在顾老主持下建立了我们国家自己的可以用于人用疫苗生产的人二倍体细胞KMB₁₇株，生物所的老一辈科学家们也曾进行过人二倍体细胞替代原代猴肾细胞生产糖丸的研究，试图让糖丸的安全性更高，生产成本更低，也少用一些猴子来生产疫苗，以保护野生猕猴资源。但由于当时的细胞培养技术和条件的限制，用KMB₁₇人二倍体细胞生产糖丸的产量始终很低，远远不能满足全国儿童接种疫苗的需要，故此作罢。接到这项任务后，我感觉压力很大，但居于顾老等前辈前期工作基础、现代细胞培养技术和条件的发展以及甲型肝炎减毒活疫苗研发生产经验，我又对攻克人二倍体细胞糖丸产量低的这道关键技术难关充满信心。对所里把生物所老一辈科学家未完的使命交给我，觉得是对我的一份信任和鞭策。国庆节收假后，即投入到查阅文献资料、设计生产工艺技术方案、组织实施和准备申报资料的工作中。在查阅文献的过程中，让我更深入了解了以顾老为代表的生物所老一辈科学家在攻克脊髓灰质炎疫苗上所做的大量严谨细致的工作，以及他们艰苦奋斗、严谨治学、无私忘我、勇于担当的崇高精神。

与顾老之缘

与顾老第一次见面是在他80高龄那年回生物所，给我们作了全球脊灰流行现状与免疫策略进展报告，一个多小时的报告，他一直要坚持站着讲，他说：“我作报告习惯站着讲，坐着我讲不出来”，让我更加深深敬佩。

在人二倍体细胞脊髓灰质炎减毒活疫苗研究过程中遇到了一些文献里查找不到解决方案的困难和问题，除向仍在所里工作的经历过前期人二倍体细胞糖丸研究工作的老科学家请教外，李琦涵所长指点我去北京找顾老请教。2007年金秋，天已微凉，提前联系了顾老，顾老听说是生物所人拜访，非常高兴地欣然接受。我们来到了顾老家中，顾老和夫人李以莞老师热情接待了我们，外面虽已秋凉，但顾老屋里暖意融融，而这温暖来自于顾老夫妇间那份自溢的相濡以沫的爱意。与顾老和李老师自我介绍、寒暄后，我说明了来意，当顾老听说生物所正在研究用人二倍体细胞替代原代猴肾细胞生产脊灰减毒活疫苗时，他立刻兴奋异常、两眼发光，说：这事是他还在生物所时就想做而没做成的事，现在所里重启这一工作很有意义，不但可以提高糖丸的安全性，还可以少杀很多的猴子，他很高兴。我把研究工作中碰到的问题一一向顾老请教，顾老耐心解答并给出下一步工作的建议。第一次聆听顾老指导就深切体会到了传说中顾老的治学严谨、平易近人。顾老最后说：“你们现在的研究比脊灰减毒活疫苗刚开始研究时要容易多了，首先疫苗毒株的安全性不用担心了，不像我们刚研究那时心里没底，还要用自己甚至自己的孩子去试疫苗的安全性；其次剂量配比不用再去摸了；第三是用更加安全的人二倍体细胞作替代生产，从理论上说改进后安全性会更高；唯一要解决的问题就是如何提高脊灰病毒在人二倍体细胞上培养的产量，这也是70年代我们没能实现替换的主要问题，只要这个关键问题解决了就一定会成功，你作为这个项目的负责人一定要有这个信心！”听了顾老一番分析和鼓励，让我信心满满，热血沸腾。听到顾老话里提到当年他们和自己的孩子试苗的事，想证明一下是否跟在所里听到的故事一样，就让顾老讲讲当时的经过，顾老听到我的要求，淡淡地回忆起往事：“1960年第一批实验性疫苗研制出来了，实验室的研究人员用自己做试验服用了，都没事，可成年人基本都有抗体，不能真正反映疫苗的安全性，这个苗接种的对象是婴幼儿，所以要真正验证疫苗的安全性必须找目标年龄人群来试。生物所在山沟里，离城很远，当时交通非常不方便，更何况试服疫苗存在潜在风险，做家长的知道后谁会冒险让自己孩子去试，去城里找受试者不现实。那年我大儿子刚好出生，还不满1岁，正好符合疫苗接种年龄，实验室还有另外几位同事也有孩子，年龄在2-3岁，大家一商量，决定给自己的孩子服这第一批实验苗。可是这事我没跟你们李老师说，那阵子她刚好出差不在，后来她知道了，也没责怪我。”顾老轻描淡写地说：“其实干我们这行的都清楚，疫苗在猴子身上用过了，我们大人也试过了，再用到孩子身上危险就微乎其微了。”坐在一旁一直听着的李以莞老师反驳道：“如果不危险，服苗那天你自己为何一夜不睡守着儿子，之后一个星期都心神不宁？” “好啦，好啦，最终不也没事吗？”顾老安慰着李以莞老师，笑了起来，眼中却有泪光闪过。那泪光和着窗外透过的暖暖阳光，和着阳光映照下顾老的闪闪银发，和着李老师眼中的盈盈爱意，和着二老饱经沧桑的脸上皱纹，定格为一副唯美的画面，让人沉醉，让人痴迷，让人怕一眨眼就会错过这世间最美的时光……

自顾老开始，研究从未上市过的疫苗拿自己先做试验似乎成了生物所科学家们的传统。

2008年生物所建所50周年庆典，顾老不顾已82岁的高龄，风尘仆仆赶到昆明庆贺，庆祝会上，顾老仍然坚持站在台上致辞，含着激动的眼泪讲述生物所的往事和对生物所未来的期许，讲生物所人对国家和人民应有的责任担当……让台下人无不动容。

2016年10月28日，在“中国医学科学院建院六十周年纪念大会”上意外见到顾老，顾老已行动不便。此时人二倍体细胞三价脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸已获得国家食品药品监督管理总局“药品注册批件”，当我把这一消息告诉他时，顾老异常高兴，连连说：“做得不错，做得不错！”

2016年11月30日，在“庆祝顾老从事医学科技工作68年暨90华诞座谈会”上再次与顾老见面，竟成诀别。

 2018年11月16日,生物所建所60周年纪念大会上,顾老隔空为我们带来了谆谆教导——“孩子们，快快成长，报效祖国！”生物所人无不动容，泪如泉涌！

完成顾老遗愿 让小儿麻痹症永远跟中国孩子绝缘

在我所前辈科学家前期工作基础上，在顾老指导下，经过课题组、生物制品二室、分包装室、QC、QA、中心供应室、生产处、质量管理处和科研处等处室的共同努力，我们建立了专门用于脊髓灰质炎减毒活疫苗生产的KMB₁₇人二倍体细胞库，攻克了一道道技术难关。2007年申报临床注册，2009年先后获得脊髓灰质炎减毒活疫苗（人二倍体细胞）三价糖丸剂型、三价液体剂型和Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型单价液体剂型共五个临床试验批件，2010年完成临床试验方案制订并获得一次性临床试验基地批件后，于2011年开始进行三价糖丸剂型和液体剂型的临床研究工作，2012年完成临床试验进行生产注册申报。根据世界卫生组织“2013-2018全球消灭脊髓灰质炎最终行动计划”对疫苗使用的要求，2014年又申报了Ⅰ型Ⅲ型二价脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸剂型和液体剂型的临床注册，并于同年5月获得这两个品种的临床试验批件，在完成临床试验方案制订并获得一次性临床试验基地批件后，于2015年9月启动临床研究工作，开始了三价和二价脊髓灰质炎减毒活疫苗申报的双线作战。2015年底进行人二倍体细胞三价脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸剂型生产注册的生产现场工艺核查和GMP认证检查，顺利通过。2016年9月，人二倍体细胞三价脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸剂型获得国家食品药品监督管理总局“药品注册批件”，2017年2月获得“药品GMP证书”。至此，以人二倍体细胞替代原代猴肾细胞生产三价脊髓灰质炎减毒活疫苗的研究工作告一段落。接下来是继续完成人二倍体细胞Ⅰ型Ⅲ型二价脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸和液体剂型的申报工作，2016年完成临床研究工作后于2017年初申报生产注册，2018年5月进行生产现场工艺核查和GMP认证检查并顺利通过，11月获得生产批件，产品将在2019年中旬上市供应我国儿童免疫规划。每走一步仿佛都有顾老在背后指引着我，给我毅力和勇气去克服重重困难。

至此，我们课题组终于完成顾老和生物所老一辈科学家的夙愿，童年甜蜜的味觉记忆终于得以延续；我完成了源自于童年魂牵梦萦的那份甜蜜牵引的神圣使命，也坚守住了几代生物所人为之奋斗一个甲子的初心。生物所甜蜜的事业依然延续着！

愿顾老在天之灵永远护佑着他深爱的孩子们！愿世界永远不再有相伴我儿时那一瘸一拐的身影！愿所有的病魔远离人类！

中国医学科学院医学生物学研究所 杨净思 史荔